重案组的刑警吴英雄（赵又廷饰）在解救客机后成为警界明星，出演各种警匪宣传片而得意洋洋。那一天，海港城陷入了突如其来的危机。高铁、跨海大桥等交通要道顿时炸开。再次遇见被迫当人肉炸弹的通缉犯徐大富（黄渤饰）。原来，名为“夜行者”的神秘一号组织绑架了徐大富等通缉犯的家属，并逼迫他们将他们当作人体炸弹，炸毁了海港城所有通往外界的通道，将海港城变成孤城，并释放生化病毒。执行消失之城的“枯草放置”。吴应雄、陈真为营救徐达的妻子杜小青（关颖饰）和阻止草草的重新安置，与黑帮成员蓝西影（张钧宁饰）法官一起向夜行者发起挑战。鹰队黄士凯（修杰凯饰）等人。
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