1940年9月，德国、意大利和日本结成同盟。山本五十六被任命为日本联合舰队总司令，不得不接受命令与美国、英国、荷兰等国作战。1941年12月8日凌晨0时，山本五十六亲自下达口令令，亲自率部进攻美国珍珠港，给美国太平洋舰队造成重创，大获全胜返回。山本随后建议与美国和解，但他的意见没有被采纳。在指挥中途岛海战时，日本海军因重大战略失误损失惨重。形势骤然逆转，美军攻势如虹，日军如山败北。瓜达尔卡纳岛日军三万余人，日夜被美军飞机轰炸，陷入绝境。五十六山本派出舰队轰炸美军基地，协助幸存的军队安全撤退。1943年4月18日，山本为鼓舞前线部队士气，乘坐轰炸机前往前线视察。不料日军的密码被美军盗取。美军派出空军击落山本的飞机。
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